Causas genéticas

El mayor numero de casos es causado por mutaciones en el gen NIPBL, tambien hay otros casos que los genes que tienen mutaciones son SMC1A y SMC3.

El mayor numero de casos es causado por mutaciones en el gen NIPBL, tambien hay otros casos que los genes que tienen mutaciones son SMC1A y SMC3, y en un porcentaje mucho menor las mutaciones se encuentran en HDAC8 y RAD21.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes NIPBL, SMC1A y SMC3. Más de la mitad de los casos de esta alteración se deben a mutaciones en el gen NIPBL siendo mucho menos comunes las mutaciones en los otros dos genes. En alrededor del 35 por ciento de los casos, se desconoce la causa del síndrome. Se están buscando cambios adicionales en los genes NIPBL, SMC1A y SMC3, así como mutaciones en otros genes, que podrían ser responsables de esta alteración.

El gen NIPBL, situado en el brazo corto del cromosoma 5 (5p13.2), codifica la proteína delangina que juega un papel importante en el desarrollo humano. Antes del nacimiento, esta proteína se encuentra en las extremidades en desarrollo, los huesos del cráneo y de la cara, la columna vertebral, el corazón, y otras partes del organismo. Una de las funciones de la proteína es ayudar a controlar la actividad de los cromosomas durante la división celular. Antes de que las células se dividan, deben copiar todos sus cromosomas. El ADN copiado de cada cromosoma está dispuesto en dos estructuras idénticas, llamadas cromátidas. Las cromátidas están unidas la una a la otra durante las primeras etapas de la división celular por el complejo de cohesión. La proteína delangina controla la interacción entre el complejo de cohesión y el ADN que conforma las dos cromátidas. Además, la delangina regula la actividad de ciertos genes que son esenciales para el desarrollo normal, en particular genes que coordinan el desarrollo de los tejidos que se convertirán en las extremidades y la cara. Se cree que la delangina también está implicada en la reparación del ADN dañado.

Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen NIPBL en personas con el síndrome de Cornelia de Lange. La mayoría de estas mutaciones conducen a la producción de una versión anormalmente pequeña, no funcional, de la proteína. Otras mutaciones alteran la función de la delangina cambiando aminoácidos en las regiones críticas de la proteína. Cuando la delangina se altera, no puede regular correctamente los genes implicados en el desarrollo. Se piensa que las mutaciones que conducen a una versión no funcional de la delangins tienden a causar signos y síntomas más graves que las mutaciones que cambian un solo aminoácido en la proteína.

Los genes SMC1A, situado en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22-p11.21) y SMC3, situado en el brazo corto del cromosoma 10 (10q25), codifican proteínas que son parte de una familia responsables del mantenimiento estructural de los cromosomas (SMC). Dentro del núcleo, las proteínas SMC ayudan a regular la estructura y organización de los cromosomas. Las proteínas codificadas porestos genes ayudan a controlar la actividad de los cromosomas durante la división celular. El ADN copiado de cada cromosoma está dispuesto en dos cromátidas, que se unen entre sí durante las primeras etapas de la división celular. Las proteínas son parte de un grupo de proteínas llamado el complejo de cohesión que mantiene las dos cromátidas unidas. Se cree que ambas proteínas juegan también un papel importante en la estabilización de la información genética de las células, la reparación del ADN dañado y el control de la actividad de ciertos genes que son esenciales para el desarrollo normal.

Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen SMC1A en las personas afectadas por el síndrome de Cornelia de Lange. Estas mutaciones representan aproximadamente el 5 por ciento de todos los casos de esta alteración. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la proteína SMC1. Estos cambios genéticos alteran la estructura y la función de la proteína, lo que altera su capacidad para regular genes implicados en el desarrollo. Los estudios sugieren que las mutaciones en el gen SMC1A causan normalmente una forma del síndrome con características relativamente suaves. En comparación con las mutaciones en el gen NIPBL, que son una causa más común de la alteración, las mutaciones del gen SMC1A tienden a causar retrasos menos significativos en el desarrollo y el crecimiento y tienen menos probabilidades de causar defectos de nacimiento.

Se ha identificado al menos una mutación en el gen SMC3 causante del síndrome de Cornelia de Lange. La mutación identificada (E488del), elimina de la proteína un solo aminoácidos (ácido glutámico). Este cambio genético altera la estructura y función de la proteína, lo que altera su capacidad para regular genes implicados en el desarrollo. Los estudios sugieren que la mutación en el gen SMC3 causa una forma de síndrome con características relativamente leves en comparación con las mutaciones en el gen NIPBL, provocando retrasos menos significativos en el desarrollo y el crecimiento y no se asocia con los principales defectos de nacimiento.

Cuando el síndrome de Cornelia de Lange es causado por mutaciones en el gen NIPBL o SMC3, se considera que la alteración tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. Casi todos los casos son el resultado de nuevas mutaciones genéticas y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Los casos de síndrome de Cornelia de Lange causada por mutaciones del gen SMC1A tienen un patrón de herencia ligado al cromosoma X. Una condición se considera ligada al cromosoma X, si el gen mutado que causa el trastorno se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. Los estudios de síndrome de Cornelia de Lange ligada al cromosoma X indican que una copia del gen alterado en cada célula puede ser suficiente para causar la alteración. A diferencia de la mayoría de las condiciones ligadas al cromosoma X, en la que los varones se ven afectados con mayor frecuencia o presentan síntomas más manifiestos que en las mujeres, el síndrome de Cornelia de Lange ligada al cromosoma X parece afectar a varones y a mujeres de manera similar. La mayoría de los casos son el resultado de nuevas mutaciones en el gen SMC1A y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Recientemente se han publicado artículos sobre las investigaciones que han posibilitado echar luz sobre las misteriosas causas del síndrome.

El siguiente es un extracto explicativo del Dr. Ángelo Sellicorni, dando a conocer los hallazgos y las nuevas perspectivas que ofrecen las investigaciones en cuanto al abordaje y el test que identifique una diagnosis correcta:

El gen ha estado localizado sobre el brazo corto del cromosoma 5 en posición 13.1 y ha sido llamado NIPBL. Es un gen muy grande, pues está constituido por 47 exones....

Los estudios hasta ahora efectuados demuestran que cerca del 50% de las personas con CDLS testeadas muestra alteraciones a varios niveles de la secuencia de una de las dos parejas de este gen. Finalmente, la causa genética del síndrome de Cornelia de Lange ha sido encontrada. Grupos ingleses y norteamericanos dirigidos por Tom Stracham (Newcastle) y Ian Krantz (Philadelphia) que dedicaron años a esta importante investigación, han dado el anuncio oficial. Gracias al esfuerzo de los científicos y a la colaboración eficaz de centenares de personas con Cornelia de Lange, ahora se sabe que al menos la mitad de las personas afectadas tiene una alteración de un gen llamado NIPBL que se encuentra sobre el brazo corto del cromosoma 5.

¿Por qué este descubrimiento es tan importante? Ciertamente, la posibilidad de tener un test de laboratorio (aunque en forma parcial) representa, desde el punto de vista de la diagnosis, un paso adelante. De hecho, hay niños cuyo cuadro clínico ha desaparecido, por lo que la diagnosis clínica no es del todo cierta; para estos sujetos, una confirmación de laboratorio se vuelve precisa y esencial.

También en aquellas situaciones aparentemente muy claras, puede ser de ayuda para los padres tener una certeza sustentada no sólo en la opinión del médico clínico, sino como dato de laboratorio irrefutable. La posibilidad de efectuar tests moleculares permitirá también extender los análisis a los padres y obtener la confirmación de que no existe en ellos ningún tipo de predisposición genética; por lo tanto, y frente a eventuales nuevos embarazos, el riesgo de tener un segundo hijo afectado es absolutamente bajo.

También antes del parto, en caso de que se observen en las ecografías situaciones en las que la diagnosis del síndrome de Cornelia de Lange pudiera ser cuestionable (por ej., poco crecimiento del feto asociado a malformaciones de los brazos y/o de las manos), será posible obtener una confirmación mediante el test genético.

Dado el gran tamaño de este gen, se espera poder encontrar la mayor cantidad posible de alteraciones y la explicación de la extrema variedad de las personas afectadas con el síndrome, sea en términos de malformaciones y, sobre todo, para establecer el grado de retardo psico-intelectual.

Este descubrimiento ha abierto caminos y perspectivas, provocando enorme interés en el mundo de la investigación.